Гормональная терапия, назначаемая по современным данным

Гормональная терапия — самое эффективное из доступных средств от приливов и ночной потливости, и одновременно то лечение, которое сильнее всего искажено двадцатью пятью годами неточных сообщений. Целое поколение женщин перестало её принимать, а целое поколение врачей перестало её предлагать, основываясь на заголовках, которые неверно описывали стоявшее за ними исследование. Ниже изложено то, что доказательства говорят на самом деле: где они прочны, где спорны и как мы вместе с вами решаем, является ли гормональная терапия разумным выбором.

Что на самом деле показала Women's Health Initiative

WHI было крупным рандомизированным исследованием с двумя отдельными гормональными ветвями. Женщины с маткой получали конъюгированные конские эстрогены вместе с медроксипрогестерона ацетатом; женщины после гистерэктомии получали конъюгированные конские эстрогены отдельно. Обе ветви были остановлены досрочно, и последовавшее освещение в прессе слило два разных результата в одно сообщение: что гормональная терапия вызывает рак молочной железы и инфаркты. Исследование показало не это.

Важны три детали. Во-первых, участницам при включении было в среднем немного за шестьдесят, для большинства — более десяти лет после менопаузы; исследование проверяло профилактику хронических заболеваний у пожилых женщин, а не облегчение симптомов у женщин, у которых менструации только что прекратились. Во-вторых, оно проверяло один пероральный эстроген и один синтетический прогестин, а не весь спектр препаратов, применяемых сегодня. В-третьих, абсолютные риски были малы: в комбинированной ветви отмечено увеличение числа случаев рака молочной железы, инсульта и венозной тромбоэмболии наряду со снижением числа переломов шейки бедра и случаев колоректального рака, причём исследователи отнесли избыточные события к редким по общепринятым критериям — разница составляла несколько событий на десять тысяч женщин в год.

Ветвь с одним эстрогеном рассказала, опять же, другую историю, и об этой части почти не сообщали. У женщин, принимавших эстроген без прогестина, увеличения числа случаев рака молочной железы не было; при длительном наблюдении заболеваемость у них оказалась ниже, чем в группе плацебо, хотя инсультов и тромбозов у них было больше. Более поздние анализы со стратификацией по возрасту показали, что у женщин, начавших гормональную терапию в пятьдесят с небольшим, баланс был благоприятнее, чем в среднем по исследованию, и это наблюдение переосмыслило всю область.

Гипотеза времени начала и окно для старта

Нынешняя рамка, отражённая в позиционном документе Menopause Society и в рекомендациях ACOG, состоит в том, что когда вы начинаете, важно не меньше, чем что именно вы начинаете. Для женщин моложе 60 лет или находящихся в пределах десяти лет от последней менструации, у которых есть беспокоящие вазомоторные симптомы и нет противопоказаний, польза системной гормональной терапии, как правило, перевешивает риски. За пределами этого окна расчёт меняется: начинать эстроген впервые ближе к семидесяти годам означает больший сердечно-сосудистый риск и риск инсульта и меньший выигрыш, потому что уже сформировавшаяся бляшка отвечает на эстроген иначе, чем здоровая сосудистая стенка.

Две группы заслуживают отдельного упоминания. Женщинам с преждевременной или ранней менопаузой, спонтанной или хирургической, как правило, рекомендуют принимать гормональную терапию по меньшей мере до среднего возраста естественной менопаузы, поскольку нелеченный ранний дефицит эстрогена несёт существенный риск для костей и сердечно-сосудистой системы. Женщинам, у которых значимые симптомы только вагинальные и мочевые, системная терапия обычно вообще не нужна, поскольку местный вагинальный эстроген справляется с этим лучше и при ничтожном системном воздействии.

Как выбирают схему

Путь введения эстрогена

Пероральный эстроген проходит через печень, прежде чем попасть в кровоток, что повышает выработку факторов свёртывания; трансдермальный эстрадиол — в виде пластыря, геля или спрея — этот первый проход минует. Обсервационные данные последовательно показывают более низкий риск венозной тромбоэмболии при трансдермальном введении и, вероятно, более низкий риск инсульта, хотя ни одно крупное рандомизированное исследование напрямую эти два пути не сравнивало, так что это хорошо обоснованный вывод, а не доказанный факт. Мы склонны предпочитать трансдермальный эстрадиол и предпочитаем его особенно настойчиво, если у вас более высокий ИМТ, мигрень с аурой, артериальная гипертензия, высокие триглицериды или тромбозы в анамнезе.

Обязательность прогестагена

Если матка сохранена, эстроген в одиночку вызывает гиперплазию эндометрия, а со временем и рак эндометрия, поэтому прогестаген не является необязательным и не является вопросом предпочтения. Микронизированный прогестерон одобрен FDA, по структуре идентичен тому, что вырабатывал ваш яичник, принимается перед сном, поскольку слегка успокаивает, и является разумным первым выбором; обсервационные данные намекают на меньший сигнал по раку молочной железы, чем у более старых синтетических прогестинов, что обнадёживает, но рандомизированными данными не установлено. Внутриматочная система с левоноргестрелом обеспечивает отличную защиту эндометрия и широко используется для этого в Соединённых Штатах, хотя такое применение не является одобренным FDA показанием.

Кому её принимать не следует

Истинных противопоказаний немного, но они твёрдые: текущий или перенесённый рак молочной железы, другой эстрогензависимый рак, недиагностированное влагалищное кровотечение, активная или недавняя венозная тромбоэмболия, известная тромбофилия высокого риска, недавний инфаркт миокарда или инсульт, активное заболевание печени и беременность. Установленная ишемическая болезнь сердца, как правило, является противопоказанием к началу системной терапии. Хорошо контролируемая артериальная гипертензия, диабет, семейный анамнез рака молочной железы, миома матки и мигрень без ауры не являются автоматическими противопоказаниями, хотя каждое из этих состояний меняет разговор, а некоторые меняют путь введения.

О раке молочной железы — без обиняков

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном связана с небольшим увеличением риска рака молочной железы, которое проявляется примерно после трёх-пяти лет применения и растёт с длительностью. Это увеличение реально. Оно также мало в абсолютных величинах — того же порядка, что и риск, связанный с парой бокалов вина каждый вечер или со значительным избыточным весом после менопаузы, ни один из которых не вызывает такой же тревоги. Терапия только эстрогеном у женщин без матки такого увеличения в WHI не показала. Крупный совместный повторный анализ обсервационных данных, опубликованный в 2019 году, сообщил об избыточном риске практически при всех системных схемах, сохраняющемся ещё несколько лет после прекращения приёма; его методология обсуждалась, и он стоит рядом с рандомизированными данными, а не заменяет их.

Таким образом, вопрос о раке молочной железы — это вопрос степени и длительности, а не «да или нет», и его следует взвешивать против того, что вы на самом деле получаете. Если гормональная терапия вернула вам сон, это реальный выигрыш, который стоит поставить против небольшого риска, и вы вправе сделать этот обмен осознанно. Если вы принимаете её по привычке и не чувствуете разницы, расчёт меняется.

Почти каждое серьёзное решение в медицине — это обмен. Наша задача — добиться, чтобы вам назвали величину обеих его сторон, а не только пугающей половины.

Наблюдение и как долго продолжать

Мы пересматриваем гормональную терапию не реже одного раза в год, оценивая контроль симптомов, дозу, кровотечения, артериальное давление и то, вовремя ли пройдены маммография и скрининг шейки матки. Внеплановое кровотечение после первых нескольких месяцев обследуют, а не наблюдают. Рутинное определение уровня гормонов в крови при стандартных одобренных FDA схемах не требуется, потому что дозу подбирают по симптомам, а не по цифре в бланке.

Прекращение через пять лет или в 65 лет — это условность, а не результат исследования. Ни Menopause Society, ни ACOG не поддерживают произвольную отмену, и для некоторых женщин продолжение после 65 лет в подходящей дозе вполне разумно, особенно когда вазомоторные симптомы сохраняются или когда важна защита костей. Длительность следует периодически пересматривать по тем же основаниям, что и первоначальное решение: что вы получаете, каковы риски в вашем нынешнем возрасте и чего хотите вы. Постепенное снижение дозы вместо резкой отмены уменьшает вероятность возврата симптомов, хотя и не всегда его предотвращает.

Биоидентичные гормоны аптечного изготовления и пеллеты

В слове «биоидентичный» скрыто важное различие. Эстрадиол и микронизированный прогестерон биоидентичны, одобренные FDA версии обоих существуют, и мы применяем их регулярно. То, что продвигают под названием биоидентичной гормональной терапии, обычно представляет собой нечто иное: препараты индивидуального аптечного изготовления, созданные вне процедуры одобрения FDA, нередко дозируемые по результатам исследования слюны, которое не является подтверждённым способом подбора дозы. Препараты аптечного изготовления не проверяют на активность и на однородность между партиями, для них нет требования указывать риски на этикетке, и никогда не было показано, что они безопаснее или эффективнее одобренных препаратов; доклад National Academies 2020 года пришёл к тому же выводу и рекомендовал ограничить их применение.

Наша клиника предлагает гормональные пеллеты после индивидуальной консультации. Они высвобождают гормон в течение нескольких месяцев; изменить или прекратить их действие сложнее, чем при ежедневном приёме препарата. До лечения мы обсуждаем альтернативы, статус одобрения конкретного препарата, наблюдение и риски. Индивидуально изготовленные гормональные препараты не одобрены FDA; их большая безопасность или эффективность по сравнению с одобренными средствами не доказана.